Produkty

Domov / Produkty/ Biochemické inžinierstvo / Nukleozidové liečivá

5-Fluóruracil

Predstavenie výrobku

5-Základné informácie o fluóruracile

Antimetabolit Farmakokinetika Indikácie Lieková interakcia Nežiaduce reakcie a preventívne opatrenia Fluorofur Chemické vlastnosti Použitie Spôsoby výroby

Meno Produktu:	5-Fluóruracil
Synonymá:	[180]-5-fluóruracil;2,4(1H,3H)-pyrimidíndión, 5-fluór-;2,4-dioxo-5-fluórpyrimidín;3h)-pyrimidíndión,{ {14}}fluór-4(1h;5-faracil;5-fluoracyl;fluóroplex;fluóruracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN202
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Kategórie produktov:	Inhibítory;Protirakovina;Nukleotidy a nukleozidy;Biochémia;Chemické činidlá pre farmakologický výskum;Nukleobázy a ich analógy;PYRIMIDÍN;Farmaceutické suroviny;Heterocykly;Pyridíny, pyrimidíny, puríny a pteredíny; Refenylacetát; Kyselina fenyloctová ic kyseliny; Bázy a príbuzné činidlá;Tegafur Carmofur;Nukleotidy;API's;Protinádorové;Intermediáty a čisté chemikálie;Farmaceutiká;Farmaceutický medziprodukt;Inhibítor;Metabolity a nečistoty, nukleotidy, bázy a príbuzné činidlá, liečivá{0}Chemické látky; }
Súbor Mol:	51-21-8.mol

5-Chemické vlastnosti fluóruracilu

Bod topenia	282-286 stupeň (dec.) (lit.)
Bod varu	{{0}} stupeň /0,1 mmHg
hustota	1,4593 (odhad)
skladovacia teplota	2-8 stupeň
rozpustnosť	H₂O: 10 mg/ml, číra
formulár	prášok
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Neisté);3.0±{7}}.1(H2O) (Neisté)
farba	biely
PH	4.3-5.3 (10 g/l, H2O, 20 stupňov)
Rozpustnosť vo vode	12.2 g/L 20 ºC
Citlivý	Citlivé na vzduch
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilita:	Stabilný. Citlivé na svetlo. Horľavý. Nekompatibilné so silnými oxidačnými činidlami, silnými zásadami.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Referencia databázy CAS	51-21-8(Referencia databázy CAS)
NIST Chémia Referencie	2,4-pyrimidíndión, 5-fluór-(51-21-8)
IARC	3 (zv. 26, sup 7) 1987
Systém registra látok EPA	5-Fluóruracil (51-21-8)

Bezpečnostné informácie

Kódy nebezpečnosti	Xn, T, C, Xi
Výkazy o riziku	22-20/21/22-52-25
Bezpečnostné vyhlásenia	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	OSN 2811 6.1/PG 3
WGK Nemecko	3
RTECS	0350000 YR
F	10-23
Poznámka k nebezpečenstvu	Dráždivý/vysoko toxický
TSCA	T
Trieda nebezpečnosti	6.1
Baliaca skupina	III
HS kód	29335995
Údaje o nebezpečných látkach	51-21-8(Údaje o nebezpečných látkach)
Toxicita	LD50 orálne u králika: 230 mg/kg

Informácie o karte bezpečnostných údajov

Poskytovateľ	Jazyk
5-Fluórpyrimidín-2,4-dión	Angličtina
SigmaAldrich	Angličtina
ACROS	Angličtina
ALFA	Angličtina

5-Použitie a syntéza fluóruracilu

Antimetabolit	5-fluorouracil je skratka pre fluorouracil a je to pyrimidínový antimetabolit, 5-fluorouracil ako fluorouracil pre pyrimidínové antimetabolity, je v súčasnosti klinicky bežne používaný liek na chemoterapiu, ktorý má vplyv na proliferáciu, môže zabrániť tvorbe tymínu, inhibíciu biosyntéza DNA, čím sa inhibuje rast rakovinových buniek. Klinicky sa používa na liečbu gastrointestinálnych nádorov, ako je rakovina žalúdka, rakovina hrubého čreva, rakovina pečene a tak ďalej. Pri rakovine prsníka, vaječníkov, pľúc, močového mechúra, krčka maternice, pankreasu a tak ďalej sú účinné. Švajčiarska výroba masti na liečbu rakoviny kože s obsahom 5% tovaru, používaná hlavne na aktinické keratózy a senilnú keratózu, prekanceróznu dermatitídu, jednoduchý a mnohopočetný plytký stolový bazalióm, rádioaktívne kožné lézie karcinómu a povrchový bazalióm. 5-Fluóruracil prvé zmeny za 5-fluór 2 deoxymočovinové pyrimidínové nukleotidy in vivo a inhibícia tymidylátsyntázy, čím sa blokuje transformácia močovinového pyrimidíndeoxyribonukleotidu tymidínu, ktorá ovplyvňuje biosyntézu DNA. Súčasne sa môže začleniť do RNA blokovaním etylpyridínu močoviny a do RNA bola začlenená srvátková kyselina na priamu inhibíciu syntézy RNA. Tento liek je hlavne v metabolizme pečene, väčšina sa rozkladá na oxid uhličitý vylučovaný dýchaním, zriedkavo sa vylučuje močom. Po perorálnom podaní je absorpcia iná; žily po podaní koncentrácie v plazme rýchlo klesnú za dve hodiny; statický tón do 30 minút sa môže dostať do mozgovomiechového moku (CSF) a udržať sa 3 hodiny; toxicita kontinuálnej intravenóznej infúzie je ľahšia ako intravenózna injekcia; žily k účinku lieku sa porovnáva s orálnym vysokým. Toxicita 5-fluóruracilu na proliferáciu je väčšia ako u neproliferujúcich buniek, ale bez zjavnej špecificity bunkového cyklu. Rezistencia na 5-FU môže zvýšiť základnú aktivitu chýbajúceho enzýmu alebo aktivitu tymidylátsyntetázy. Vyššie uvedené informácie sú upravené v Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetika	Vzhľadom na nestabilitu absorpcie 5-fluóruracilu sa bežne podáva perorálne (v Európe sa dá získať z perorálneho prípravku). Všeobecné intravenózne podanie Môžeme tiež použiť transarteriálne podanie, aby sme priamo dosiahli nádor (napr. pečeňové metastázy cez pečeňovú artériu) a vstrekli ho priamo do infiltračnej tekutiny do telovej dutiny (ako je rakovina vaječníkov). Plazmatický polčas intravenóznej injekcie je 7,5 až 10 minút, po 3 hodinách sa liek v plazme nezmenil. Intracelulárne hladiny liečiva trvajú oveľa dlhšie. Fluoruracil v pečeni sa používa na metabolizmus; 60~80% za 8~12 hodín ako respiračný výtok oxidu uhličitého a 15% za 6 hodín technicky nezmenených od výtoku moču. Liečivo sa môže dostať do exsudátu a cerebrospinálnej tekutiny (CSF). Existuje metóda stanovenia plazmatického fluorouracilu.
Indikácie	Je klinický pre rakovinu prsníka, rakovinu tráviaceho traktu, rakovinu vaječníkov a primárny bronchogénny adenokarcinóm pľúc, adjuvantnú chemoterapiu a paliatívnu starostlivosť; je tiež v liečbe malígneho hydatidiformného mola, choriokarcinómu, seróznej rakoviny výpotku pri rakovine močového mechúra a zhubných nádoroch hlavy a krku a chemoterapii rakoviny pečene. Dermatologická topická masť obsahujúca 5 % 5-fluorouracilu sa používa na liečbu aktinickej keratózy, aktinickej cheilitídy, Bowenovej choroby, Queyratovej erytroplázie, Bowenoidnej papulózy, condyloma acuminatum, vitiliga, lišajníkovej amyloidózy, diseminovanej povrchovej wartózy, wartózy , psoriáza, farba suchého kožného ochorenia, tabuľka povrchového bazaliómu atď.; intralezionálna injekcia pri liečbe keratoakantómového keloidu.
Drogová interakcia	Pred použitím tohto lieku sa najprv použije metotrexát, tvorba 5-fluóruracilu nukleotidov sa zvýši zvýšením obsahu intracelulárneho fosforibozylpyrofosfátu. Alopurinol môže zmeniť úlohu fluóruracilu. Jeho metabolity, oxypurinol, môžu inhibovať orotát-fosforibozyltransferázu a tým znižovať toxicitu a môžu zlepšiť terapeutický index. Zvýšenie tymidínu a inej nukleozidovej kombinácie fluóruracilu a RNA a tymidínu dihydropyrimidíndehydrogenázou môže oddialiť rozklad fluóruracilu. Kombinácia liekov však zatiaľ klinický účinok výrazne nezlepšila.
Nežiaduce reakcie a preventívne opatrenia	Hlavný toxický účinok fluóruracilu sa týka gastrointestinálneho traktu a systému tvorby krvných buniek. Nechutenstvo, nevoľnosť a vracanie boli bežné. Stomatitída, zápal hltana pažeráka a hnačka sú abstinenčnými indikáciami, inak dôjde k závažným orofaryngeálnym a črevným vredom. Intravenózne podanie gastrointestinálnej toxicity je často limitujúcou dávkou. Naopak, obrovské dávky intravenóznej injekcie, redukcia bielych krviniek je toxicita limitujúca dávku. Nízky počet bielych krviniek sa často objavuje v liekoch prvýkrát po 7 až 14 dňoch. Trombocytopénia nie je príliš zjavná, objavila sa u 7~17. Je potrebné sledovať počet krviniek. Ďalšie nežiaduce reakcie sú vypadávanie vlasov, dermatitída a pigmentový kľud. Vyskytla sa akútna a chronická konjunktivitída. Reverzibilná cerebelárna ataxia sa vyskytuje u 1 % pacientov, pravdepodobne súvisí s dávkou, vyskytuje sa kedykoľvek počas procesu liečby (často o niekoľko mesiacov neskôr). Po cerebelárnych príznakoch môže abstinenčný stav trvať niekoľko týždňov. Ischémia myokardu sa občas objavila pri 5-intravenóznom kvapkaní FU. Liek u zvierat je spôsobený abnormálnymi a môže byť karcinogénny. Poškodenie funkcie pečene pacientov (napr. rozsiahle metastázy v pečeni) fluorouracil sa má znížiť; Nutričný stav pacientov so zlou medikáciou by mal byť opatrný. Používanie denného prerušovaného intravenózneho odkvapkávania počas 4 ~ 5 dní môže výrazne znížiť toxické účinky krvi. Výsledky klinického výskumu však znamenajú rýchlu injekciu alebo metódu intravenózneho kvapkania pri liečbe nadradenosti. Dlhodobá intravenózna kvapkacia infúzia môže byť sprevádzaná bolesťou, erytémom a šupinatosťou kože pri komplexnom syndróme ruka-noha. Tento liek podľa FDA pre tehotenstvo kategórie D.
Fluorofúr	Fluorofur je derivát pyrimidínu s fluórom a močovinou a účinok je podobný ako u fluóruracilu, ale index chemoterapie je dvakrát vyšší ako u fluóruracilu a toxicita je len 1/4 až 1/6 fluóruracilu. Je vhodný pri rakovine tráviaceho traktu a rakovine prsníka. Existujú tri formulácie pre orálne, intravenózne a análne čapíky.
Chemická vlastnosť	Je to biely alebo biely kryštalický prášok. Mp je {{0}} stupeň (rozklad), 0,1 mol/l roztok kyseliny chlorovodíkovej má maximálnu absorpciu pri vlnovej dĺžke 265 nm. Je mierne rozpustný vo vode a etanole, nerozpustný v chloroforme a éteri, rozpustný v zriedenej kyseline chlorovodíkovej a roztoku hydroxidu sodného. Stredná toxicita, LD50 (myš, ip) je 230 mg/kg.
Využitie	1. Používa sa na biochemické štúdie a protinádorové lieky. 2. Je to protinádorový liek, ktorý sa tiež používa na syntézu flucytozínu. 5-fluorouracil možno použiť pri štúdiu ryže v biochemických štúdiách, diferenciácii uší, genetickom metabolickom meraní a výskume vývoja rastu rastlín. 3. Používa sa na rakovinu tráviaceho systému, rakovinu hlavy a krku, gynekologickú rakovinu, rakovinu pľúc, rakovinu pečene, liečbu rakoviny močového mechúra a rakoviny kože. 4. Antimetabolitové protinádorové lieky. 5. Protinádorové lieky. Existuje určitý účinok na rôzne nádory, ako je rakovina tráviaceho traktu, rakovina prsníka, rakovina vaječníkov, rakovina chorionického epitelu, rakovina krčka maternice, hepatocelulárny karcinóm, rakovina močového mechúra, rakovina kože (topická), leukoplakia (topická) atď. sú transplantácia kostnej drene, reakcia tráviaceho traktu, vážna osoba môže mať hnačku, lokálnu flebitídu v mieste vpichu, z ktorých niektoré majú reakcie nervového systému, ako je cerebelárna degenerácia a ataxia. Priebeh liekov by mal prísne kontrolovať krv.
Spôsoby výroby	1. Získava sa fluorid etylacetátom kondenzáciou, cyklizáciou a hydrolýzou. (1). Kondenzácia, cyklizácia. Metoxid sodný sa privádza do suchej reakčnej nádoby z nehrdzavejúcej ocele, mieša sa za vákua na metoxid sodný na biely prášok, ochladí sa na 50 stupňov, pridá sa toluén, potom sa ochladí na teplotu pod 10 stupňov, pričom sa prikvapká etylformiát. Po pridaní zostala teplota pod 10 stupňov, prikvapkávaním etylfluóracetátu. Úplne, pri asi 30 stupňoch miešania počas 8 hodín. Statické, získajte svetložltú hustú zmes. V kondenzačnom produkte sa pridá metanol a sulfát metylizobutylmočoviny, zmes sa mieša a zahrieva na 66-70 stupeň, refluxuje sa počas 6 hodín. Atmosférická regenerácia metanolu do reakčného materiálu vykazujúca riedku pastu, potom vákuovo destilovaná na viskózny materiál. Zahriatie, rozpustenie vo vode, pridanie aktívneho uhlia, prefiltrovanie a filtrát s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH3-4, kryštalizácia, chladenie a filtrácia, použitie studenej vody na premytie filtračného koláča, použitie vriacej vody na reguláciu ponorenia plazmy na rozpoznať, filtrovať, premyť vodou, vysušiť na 5-fluóruracil (-4-hydroxy-2-štvorkyslíkový pyrimidín C5H5FN2O2. (2). Hydrolýza produktu cyklizácie 5-fluór{ {18}}hydroxy-2-metoxypyrimidín a pridanie 20 % kyseliny chlorovodíkovej pri 60 stupňoch sú hydrolýzy počas 4 hodín, po spracovaní na získanie 5-fluóruracilu. 2. 2-metyltio-5-fluóruracil je v kyslom prostredí a refluxnom systéme, aby sa získal 5-fluóruracil.
Popis	5-Fluoruracil (5-FU) je prekurzorová forma inhibítora tymidylátsyntázy fluorodeoxyuridylátu (FdUMP). Premieňa sa tiež na aktívne metabolity FUTP a FdUTP, ktoré vyvolávajú poškodenie RNA a DNA.In vivo5-FU (15 mg/kg), keď sa podáva v kombinácii s docetaxelom, znižuje rast nádoru v modeloch xenoštepu myší B88 a CAL 27 orálneho spinocelulárneho karcinómu (OSCC). Prípravky obsahujúce 5-FU sa používajú pri liečbe rakoviny hrubého čreva, prsníka, žalúdka a pankreasu.
Chemické vlastnosti	Biely alebo takmer biely kryštalický prášok
Chemické vlastnosti	Fluoruracil je biela kryštalická pevná látka. Prakticky bez zápachu.
Pôvodca	Efudex, Roche, USA, 1962
Využitie	5-Fluoruracil sa používa ako protinádorová látka pri liečbe rakoviny konečníka, prsníka, hrubého čreva a konečníka, pažeráka, žalúdka, pankreasu a kože. Nachádza uplatnenie ako samovražedný inhibítor vďaka svojej ireverzibilnej inhibícii tymidylátsyntázy. Používa sa aj pri liečbe aktinických keratóz a bowenovej choroby. Ďalej slúži ako silné antineoplastické činidlo v klinickom použití. Okrem toho pôsobí ako inhibítor syntézy DNA.
Využitie	antineoplastikum, pyrimidínový antimetabolit
Využitie	5-Fluorouracil je aktívny metabolit doxifluridínu (D556750).
Využitie	Silné antineoplastické činidlo v klinickom použití. Tiež inhibítor syntézy DNA
Indikácie	Fluoruracil (5-fluóruracil, 5-fluóruracil, Efudex, Adrucil) je halogénovaný pyrimidínový analóg, ktorý sa musí metabolicky aktivovať. Aktívnym metabolitom, ktorý inhibuje syntézu DNA, je deoxyribonukleotid 5-fluór-2'deoxyuridín-S'-fosfát (FdUMP). 5- Fluoruracil je selektívne toxický skôr pre proliferujúce ako neproliferujúce bunky a je aktívny v G1- aj S-fáze. Cieľovým enzýmom inhibovaným 5-fluóruracilfluóruracilom je tymidylátsyntetáza. metyléntetrahydrofolát dihydrofolát Kofaktorom poskytujúcim uhlík pre túto reakciu je N⁵,N¹⁰metyléntetrahydrofolát, ktorý sa premieňa na dihydrofolát. Redukovaný folátový kofaktor zaberá alosterické miesto na tymidylátsyntetáze, čo umožňuje kovalentnú väzbu 5-FdUMP na aktívne miesto enzýmu.
Definícia	ChEBI: 5-fluóruracil je analóg nukleobázy, ktorým je uracil, v ktorom je vodík v polohe 5 nahradený fluórom. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako antimetabolit – po premene na aktívny deoxynukleotid inhibuje syntézu DNA (blokovaním premeny kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú bunkovým enzýmom tymidylátsyntetázou) a tak spomaľuje rast nádoru. Má úlohu xenobiotika, kontaminantu životného prostredia, rádiosenzibilizačného činidla, antineoplastického činidla, imunosupresívneho činidla a antimetabolitu. Je to analóg nukleobázy a organofluórová zlúčenina. Funkčne súvisí s uracilom.
Výrobný proces	Zmes 200 gramov (2 mólov) suchého fluóracetátu sodného a 442 gramov (2 86 mólov) dietylsulfátu sa refluxovala počas 31 °C. hodiny v olejovom kúpeli. Reakčná zmes sa potom destilovala cez frakčnú kolónu, čím sa získalo 177,3 gramov surového etylfluóracetátu s rozsahom varu 116 °C až 120 °C. Materiál sa redestiloval cez frakcionovanú kolónu, čím sa získal čistený etylfluóracetát vriaci pri 114 až 118 °C. Do 2-litrovej 3-hrdlej banky s guľatým dnom, vybavenej miešadlom, prikvapkávacím lievikom a spätným chladičom, sa umiestnilo 880 ml absolútneho dietyléteru a 47,6 gramov (1,22 mol) draslíka na kúsky s veľkosťou 5 mm. Za miešania sa po kvapkách pridalo 220 ml absolútneho etanolu, pričom reakčné teplo vyvolalo reflux. Aby sa dosiahlo úplné rozpustenie draslíka, zmes sa nakoniec refluxovala na parnom kúpeli. Reakčná zmes sa potom ochladila v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa za miešania a chladenia pridala zmes 135 gramov (1,22 mol) etylfluóracetátu a 96,4 gramov (1,3 mol) čerstvo destilovaného etylformiátu počas 2. ? hodiny. Po dokončení pridávania etylformiátu sa reakčná zmes miešala ďalšiu hodinu za chladenia a potom sa nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti. Na konci tejto doby sa vytvorená kryštalická zrazenina odsala, premyla dietyléterom a vysušila vo vákuovom exsikátore. Produkt obsahoval v podstate enolát draselný etylfluórmalónaldehydu (alternatívna nomenklatúra, draselná soľ etylesteru kyseliny fluórmalónaldehydovej). Zmes 103,6 gramov (0,6 mol) čerstvo pripraveného enolátu draselného etylfluórmalónaldehydu, 83,4 gramov (0,3 mol) Smetylizotiouróniumsulfátu a 32,5 gramov ( 0,6 mol) metoxidu sodného sa refluxovalo za miešania v 1500 ml absolútneho metanolu. Najprv sa reaktanty do značnej miery rozpustili, ale veľmi krátko nato došlo k zrážaniu. Reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny a na konci tejto doby sa odparila dosucha vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s 280 ml vody; pozorovalo sa neúplné rozpustenie. Získaná zmes sa vyčíri filtráciou cez drevené uhlie. Filtrát sa okyslil (na slabú kongočervenú kyslú reakciu) pridaním koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej, obsahujúcej 37 % hmotn. HCl (potrebných 48 ml). Materiál, ktorý vykryštalizoval z okysleného roztoku, bol odfiltrovaný, premytý vodou, zbavený síranov a vysušený pri 10}0 stupňoch, čím bol získaný surový Smetyléter 2-tio-5-fluóruracilu s rozsah topenia od 202 stupňov do 221 stupňov. Tento materiál sa rekryštalizoval rozpustením v 2 035 ml vriaceho etylacetátu a ochladením na -20 stupeň, čím sa získal S-metyléter 2-tio-5fluóruracilu, teplota topenia 230 stupňov až 237 stupňov, v dostatočnom stave čistoty, aby sa mohol použiť priamo v ďalšom kroku. Vzorka materiálu sa rekryštalizovala z vody (alternatívne z etylacetátu), čím sa zvýšila teplota topenia na 241 až 243 °C. Na analýzu sa materiál ďalej čistil sublimáciou vo vákuu pri 140 stupňoch až 150 stupňoch /0,1 mm Roztok 10.0 gramov čisteného S-metyléteru 2-tio-5-fluóruracilu, teplota topenia 230 až 237 stupňov, v 150 ml koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej kyselina (obsahujúca približne 37 % hmotn. HCI) sa refluxovala pod dusíkom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila vo vákuu. Kryštalický hnedastý zvyšok sa rekryštalizoval z vody. Výsledný rekryštalizovaný produkt sa ďalej čistil sublimáciou vo vákuu pri 190 stupňoch až 200 stupňoch (teplota kúpeľa)/tlak 0,1 mm. Získa sa 5-fluóruracil vo forme bezfarebných alebo ružovkastých kryštálov s teplotou topenia 282 až 283 °C (s rozkladom).
Názov značky	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeutická funkcia	Chemoterapia rakoviny
Syntéza referencie	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, s. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, s. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Všeobecný popis	Liečivo je dostupné v 500-mg alebo 10-ml injekčnej liekovke na IV použitie a ako 1% a 5% lokálny krém. 5-FU sa používa na liečbu niekoľkých typov karcinómov vrátane rakoviny prsníka, kolorektálneho karcinómu, rakoviny žalúdka, rakoviny pankreasu a lokálne použitie pri bazocelulárnom karcinóme kože. Mechanizmus účinku zahŕňa inhibíciu enzýmu TS metabolitom deoxyribosemonofosfátu, 5-FdUMP. Trifosfátový metabolit je začlenený do DNA a ribosetrifosfát do RNA. Tieto inkorporácie do rastúcich reťazcov vedú k inhibícii syntézy a funkcie DNA a RNA. Rezistencia sa môže vyskytnúť v dôsledku zvýšenej expresie TS, znížených hladín redukovaného folátového substrátu5, 10-metyléntetrahydrofolátu alebo zvýšených hladín dihydropyrimidíndehydrogenázy. Dihydropyrimidíndehydrogenáza je hlavný enzým zodpovedný za katabolizmus 5-FU. Biologická dostupnosť po perorálnej absorpcii je nestála. Podanie 5-FU IV vedie k vysokým koncentráciám liečiva v kostnej dreni a pečeni. Liečivo sa distribuuje do centrálneho nervového systému (CNS). Významné liekové interakcie zahŕňajú zvýšenú toxicitu a protinádorovú aktivitu5-FU po predbežnej liečbe leukovorínom. Toxicita zahŕňala myelosupresiu obmedzujúcu dávku, mukozitídu, hnačku a syndróm ruka-noha (necitlivosť, bolesť, erytém, suchosť, vyrážka, opuch, zvýšená pigmentácia, zmeny nechtov, svrbenie rúk a nôh).
Všeobecný popis	Biely až takmer biely kryštalický prášok; prakticky bez zápachu. Používa sa ako protinádorový liek, chemosterilant pre hmyz.
Reakcie vzduchu a vody	Nerozpustný vo vode.
Profil reaktivity	5-Fluoruracil môže byť citlivý na dlhodobé vystavenie svetlu. Roztoky pri skladovaní strácajú farbu. 5-Fluóruracil môže reagovať s oxidačnými činidlami a silnými zásadami. Nekompatibilné s metotrexátom sodným.
Nebezpečenstvo	Pochybný karcinogén.
Hazard so zdravím	Minimálna toxická dávka u ľudí je približne 450 mg/kg (celková dávka) počas 30 dní pre požité liečivo. Intravenózna minimálna toxická dávka u ľudí je celková dávka 6 mg/kg počas troch dní. Po intravenóznom podaní celkovej dávky 480 mg/kg počas 32 dní sa vyskytla depresia bielych krviniek. Bola hlásená príležitostná neuropatia a srdcová toxicita. Nepoužívať počas tehotenstva. Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, s ožarovaním panvy vysokými dávkami v anamnéze alebo s predchádzajúcim užívaním alkylačných látok sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Pacienti s nedostatkom výživy a depléciou bielkovín majú zníženú toleranciu na 5-fluóruracil.
Nebezpečenstvo ohňa	Pri zahrievaní na rozklad vydáva veľmi toxické výpary fluoridov a oxidov dusíka. Vyhnite sa rozkladnému teplu.
Biologická aktivita	Protirakovinové činidlo. Metabolizované za vzniku fluorodeoxyuridínmonofosfátu (FdUMP), fluorodeoxyuridíntrifosfátu (FdUTP) a fluorouridínu (FUTP). FdUMP inhibuje tymidylátreduktázu, čo spôsobuje zníženie syntézy dTMP. FUTP a FdUTP sú nesprávne začlenené do RNA a DNA.
Biochem/physiol Akcie	Silné protinádorové činidlo, ktoré ovplyvňuje syntézu pyrimidínu inhibíciou tymidylátsyntetázy, a tým vyčerpáva intracelulárne zásoby dTTP. Metabolizuje sa na ribonukleotidy a deoxyribonukleotidy, ktoré sa môžu začleniť do RNA a DNA. Ošetrenie buniek 5-FU vedie k akumulácii buniek v S-fáze a ukázalo sa, že indukuje apoptózu závislú od p53.
Mechanizmus akcie	5-Fluoruracil (FU) sa intracelulárne premieňa na niekoľko aktívnych metabolitov: fluórdeoxyuridínmonofosfát (FdUMP), fluórdeoxyuridíntrifosfát (FdUTP) a fluóruridíntrifosfát (FUTP). Aktívne metabolity 5-FU narúšajú syntézu RNA (FUTP), inhibujú pôsobenie tymidylátsyntázy (TS) – nukleotidového syntetického enzýmu (FdUMP) – a môžu byť tiež priamo nesprávne začlenené do DNA (FdUTP). Enzýmom limitujúcim rýchlosť pri katabolizme 5-FU je dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD), ktorá premieňa 5-FU na dihydrofluóruracil (DHFU). Viac ako 80 % podaného 5-FU sa normálne katabolizuje primárne v pečeni, kde sa DPD hojne exprimuje. 5-Fluóruracil (5-FU) sa premieňa na tri hlavné aktívne metabolity: (1) fluórdeoxyuridínmonofosfát (FdUMP), (2) fluórdeoxyuridíntrifosfát (FdUTP) a (3) fluóruridíntrifosfát (FUTP). Hlavným mechanizmom aktivácie 5-FU je konverzia na fluorouridínmonofosfát (FUMP) buď priamo orotát-fosforibozyltransferázou (OPRT), alebo nepriamo cez fluorouridín (FUR) prostredníctvom postupného pôsobenia uridínfosforylázy (UP) a uridínkinázy ( Spojené kráľovstvo). FUMP sa potom fosforyluje na fluóruridíndifosfát (FUDP), ktorý môže byť buď ďalej fosforylovaný na aktívny metabolit fluóruridíntrifosfát (FUTP), alebo konvertovaný na fluórdeoxyuridíndifosfát (FdUDP) pomocou ribonukleotidreduktázy (RR). Na druhej strane môže byť FdUDP buď fosforylovaný alebo defosforylovaný, aby sa vytvorili aktívne metabolity FdUTP a FdUMP. Alternatívna aktivačná dráha zahŕňa tymidínfosforylázou katalyzovanú konverziu 5-FU na fluórdeoxyuridín (FUDR), ktorý je potom fosforylovaný tymidínkinázou (TK) na inhibítor tymidylátsyntázy (TS), FdUMP. Konverzia 5-FU na dihydrofluóruracil (DHFU) sprostredkovaná dihydropyrimidíndehydrogenázou (DPD) je krokom limitujúcim rýchlosť katabolizmu 5-FU v normálnych a nádorových bunkách.
Mechanizmus akcie	Ďalšia akcia navrhovaná pre 5-fluóruracil môže zahŕňať začlenenie nukleotidu 5-fluóruridíntrifosfátu (5-FUTP) do RNA. Cytotoxická úloha týchto „podvodných“ 5-fluorouracil obsahujúcich RNA nie je dobre pochopená. Bolo identifikovaných niekoľko možných mechanizmov rezistencie na 5-fluóruracil, vrátane zvýšenej syntézy cieľového enzýmu, zmenenej afinity tymidylátsyntetázy k FdUMP, deplécie enzýmov (najmä uridínkinázy), ktoré aktivujú 5-fluóruracil na nukleotidy zvýšenie zásoby normálneho metabolitu kyseliny deoxyuridylovej (dUMP) a zvýšenie rýchlosti katabolizmu 5-fluóruracilu. Liečivo sa podávalo perorálne, ale absorpcia týmto spôsobom je nepravidelná. Plazmatický polčas 5-fluóruracilu po intravenóznej injekcii je 10 až 20 minút. Ľahko vstupuje do CSF. Menej ako 20 % pôvodnej zlúčeniny sa vylučuje močom, zvyšok sa z veľkej časti metabolizuje v pečeni.
Farmakológia	Miestne zápalové reakcie charakterizované erytémom, edémom, tvorbou krust, pálením a bolesťou sú bežné (a niektorí by tvrdili, že sú žiaduce), ale môžu byť minimalizované zníženou frekvenciou aplikácie alebo použitia v kombinácii s lokálnym kortikosteroidom.
Klinické použitie	5-Fluoruracil (Efudex, Fluoroplex) je antimetabolit používaný na lokálnu liečbu aktinických keratóz. Je tiež užitočný na liečbu povrchových bazocelulárnych karcinómov, keď sú konvenčné chirurgické metódy nepraktické.
Klinické použitie	5-Fluoruracil (FU) sa široko používa pri liečbe rôznych druhov rakoviny vrátane rakoviny prsníka a aerodigestívneho traktu, ale najväčší vplyv má na rakovinu hrubého čreva a konečníka. 5-Chemoterapia na báze FU zlepšuje celkové prežívanie a prežívanie bez ochorenia u pacientov s resekovaným kolorektálnym karcinómom v štádiu III. Napriek tomu miera odozvy na 5-chemoterapiu založenú na FU ako prvej línii liečby pokročilého kolorektálneho karcinómu je len medzi 10 a 15 %. Kombinácia 5-FU s novšími chemoterapiami, ako je irinotekan a oxaliplatina, zlepšila mieru odpovede na pokročilý kolorektálny karcinóm na 40 až 50 %.
Klinické použitie	5-Fluoruracil sa používa v niekoľkých kombinovaných režimoch na liečbu rakoviny prsníka. Má tiež paliatívnu aktivitu pri gastrointestinálnych adenokarcinómoch, vrátane tých, ktoré majú pôvod v žalúdku, pankrease, pečeni, hrubom čreve a konečníku. Medzi ďalšie nádory, pri ktorých boli hlásené niektoré protinádorové účinky, patria karcinómy vaječníkov, krčka maternice, orofaryngu, močového mechúra a prostaty. Lokálny 5-fluorouracilový krém bol užitočný pri liečbe premalígnych keratóz kože a povrchových bazocelulárnych karcinómov, ale nemal by sa používať pri invazívnej rakovine kože.
Vedľajšie účinky	Pacienti, ktorí majú genetický deficit tohto enzýmu, pocítia výraznejší účinok tohto lieku a sú vystavení významnému riziku toxicity obmedzujúcej použitie. Vo všeobecnosti ženy vylučujú fluorouracil rýchlejšie ako muži. Pri dysfunkcii pečene alebo obličiek sa zvyčajne nevyžaduje úprava dávkovania. Hlavné toxicity súvisia s útlmom kostnej drene, stomatitídou/ezofafaryngitídou a potenciálnou GI ulceráciou. Nevoľnosť a vracanie sú bežné. Roztoky fluóruracilu sú citlivé na svetlo, ale výrobky so zmenenou farbou, ktoré boli správne skladované a chránené pred svetlom, sú stále bezpečné na použitie.
Bezpečnostný profil	Otrava požitím, intraperitoneálnou, subkutánnou a intravenóznou cestou. Stredne toxický pre rodičov a rektálne cesty. Experimentálne teratogénne a reprodukčné účinky. Systémové účinky na človeka: zmeny EKG, zmeny kostnej drene, srdcové, pľúcne a gastrointestinálne účinky. Hlásené údaje o ľudskej mutácii. Dráždi ľudskú pokožku. Pochybný karcinogén. Pri zahrievaní do rozkladu uvoľňuje veľmi toxické výpary ventilátora NOx.
Syntéza	Fluóruracil, 4-fluóruracil (30.1.3.3), sa vyrába kondenzáciou etylesteru kyseliny fluóroctovej s etylformiátom v prítomnosti etoxidu draselného, čím vzniká ester hydroxy-metylénfluóroctovej kyseliny (30.3.1), ktorý cyklizuje reakciou s S-metylizotiomočovinu na 2-metyltio-4-hydroxy-5-fluórpyrimidín, ktorý sa následne hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou na fluóruracil (30.1.3.3). Alternatívnou metódou syntézy5-fluóruracidu je priama fluorácia uracilu fluórom alebo trifluórmetylhypofluoridom.
Potenciálne vystavenie	Tento materiál sa používa ako antineo plastický liek na liečbu rakoviny a ako chemosterilant pre hmyz.
Veterinárne lieky a liečby	5-fluorouracil je silné cytotoxické chemoterapeutické činidlo používané na lokálnu liečbu limbálneho karcinómu koní a spinocelulárneho karcinómu očných viečok. Používa sa tiež ako antimetabolit na obmedzenie fibrózy v tele gonioimplantátových zariadení používaných na umelé odvádzanie komorového moku z oka pri glaukóme, ako aj na zlepšenie dlhodobého filtračného výkonu implantátu. 1% roztok aplikovaný na postihnuté oko trikrát denne.
Liekové interakcie	Potenciálne nebezpečné interakcie s inými liekmi Antikoagulanciá: pravdepodobne zvyšujú účinok kumarínov. Antipsychotiká: vyhnúť sa súbežnému užívaniu s klozapínom, zvýšené riziko agranulocytózy. Cytotoxické látky: vyhýbajte sa panitumumabom. Kyselina listová: zvýšená toxicita fluorouracilu – vyhnite sa. Metronidazol a cimetidín inhibujú metabolizmus (zvýšená toxicita). Temoporfín: zvýšená fotosenzitivita kože pri topickom fluorouracile
Prvá pomoc	Ak sa táto chemikália dostane do očí, ihneď odstráňte všetky kontaktné šošovky a ihneď ich vyplachujte aspoň 15 minút, občas nadvihnite horné a spodné viečko. Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc. Ak sa táto chemikália dostane do kontaktu s pokožkou, odstráňte kontaminovaný odev a ihneď umyte mydlom a vodou. Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc. Ak bola táto chemikália vdýchnutá, odstráňte ju z expozície, začnite záchranné dýchanie (použitím univerzálnych opatrení vrátane resuscitačnej masky), ak sa dýchanie zastavilo a KPR sa zastavila činnosť srdca. Okamžite sa presuňte do lekárskeho zariadenia. Po prehltnutí tejto chemikálie vyhľadajte lekársku pomoc. Podajte veľké množstvo vody a vyvolajte zvracanie. Nenechajte osobu v bezvedomí zvracať. Udržujte obeť v pokoji a udržiavajte normálnu telesnú teplotu.
Metabolizmus	Po intravenóznej injekcii sa fluóruracil rýchlo vylučuje z plazmy. Distribuuje sa v telesných tkanivách a tekutinách a zmizne z plazmy približne do 3 hodín. V cieľovej bunke sa fluóruracil premieňa na 5-fluorouridínmonofosfát a floxuridínmonofosfát (5-fluorodeoxyuridínmonofosfát), pričom prvý z nich prechádza konverziou na trifosfát, ktorý sa môže začleniť do RNA, zatiaľ čo druhý inhibuje tymidylátsyntetázu. Asi 15 % intravenóznej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom do 6 hodín. Približne 80 % sa inaktivuje hlavne v pečeni a katabolizuje sa prostredníctvom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) podobne ako endogénny uracil, 60-80 % sa vylučuje ako respiračný oxid uhličitý; močovina a iné metabolity sú tiež produkované a 2-3 % žlčovým systémom
skladovanie	Skladujte pri +4 stupňoch
Doprava	UN2811 Toxické tuhé látky, organické, nie, Trieda nebezpečnosti: 6.1; Štítky: 6.1-Jedovaté materiály, vyžaduje sa technický názov.
Nekompatibility	Nekompatibilné s oxidačnými činidlami (chlorečnany, dusičnany, peroxidy, manganistan, chloristany, chlór, bróm, fluór atď.); kontakt môže spôsobiť požiar alebo výbuch. Uchovávajte mimo dosahu alkalických materiálov, silných zásad, silných kyselín, oxokyselín, epoxidov, metotrexrátu sodného, zdrojov tepla.
Referencie	1) Schlisky (1998), Biochemická a klinická farmakológia 5-fluóruracilu; Onkológia, 12 13

5-Výrobky a suroviny na prípravu fluóruracilu

Suroviny	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-HYDRÁT KYSELINY FLUOROROTOVEJ 98
Prípravné produkty	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Kyselina barbiturová

Populárne Tagy: 5-fluorouracil, Čína 5-výrobcovia fluorouracilu, dodávatelia, továreň

Dvojica: nie

Ďalšie: N,9-diacetylguanín

Tiež sa vám môže páčiť

Zaslať požiadavku